Cancer du sein

RAPPELS FONDAMENTAUX

La glande mammaire est constituée de tissu glandulaire de type tubulo-alvéolaire, de tissu fibreux réunissant ses lobes et de tissu adipeux interlobaire. Chacun de ses lobes (12 à 20) se continue par un conduit lactifère qui, avant de s'ouvrir au niveau du mamelon, présente une petite dilatation connue sous le nom de sinus lactifère. Le drainage lymphatique du sein se fait essentiellement (75%) vers les noeuds lymphatiques axillaires.

ÉPIDÉMIOLOGIE

Au Canada, environ 18 000 cas de cancer du sein sont diagnostiqués chaque année et 5000 femmes en décèdent. Aux États-Unis, ces chiffres étaient respectivement de 185 000 et 46 000 pour l'année 1996. Le risque pour une femme de développer un cancer du sein pendant sa vie est de 11% (90% sont des formes sporadiques, 10%, des formes génétiques).

Sex-ratio - Il est d'environ 150 femmes pour 1 homme. L'homme est effectivement très rarement atteint, sauf en cas de mutation du gène BRCA 2.
Âge au moment du diagnostic - Le pic de fréquence se situe entre 40 et 60 ans. Seuls 0.5% des cancers du sein sporadiques sont diagnostiqués avant l'âge de 40 ans (76% avant l'âge de 70 ans), mais 10 à 20% le sont avant 40 ans lorsqu'il s'agit d'une forme génétique (mutation des gènes BRCA 1 ou 2).
Facteurs ethniques - Les femmes asiatiques sont de 5 à 10 fois moins atteintes par le cancer du sein que celles d'Amérique du Nord ou d'Europe de l'Ouest.

FACTEURS DE RISQUE

Facteurs d'ordre gynécologique - Ils incluent l'âge lors des ménarches, l'âge lors de la ménopause, l'âge lors de la première grossesse et la parité :

• la précocité des ménarches (avant 11 ans) : la fille dont les ménarches apparaissent à l'âge de 16 ans voit son risque diminuer de plus de 50% par rapport à celle dont les ménarches surviennent à l'âge de 12 ans;
• une ménopause tardive (au-delà de 55 ans) : une femme dont la ménopause apparaît à l'âge de 42 ans voit son risque diminuer de 35% par rapport à celle dont la ménopause survient à 52 ans;
• une première grossesse tardive (après l'âge de 30 ou 35 ans) : une première grossesse à l'âge de 18 ans diminue le risque de 40% comparativement à celui d'une femme qui n'aura jamais d'enfant;
• la nulliparité.

Facteurs comportementaux - Ils incluent le tabac, l'alcool, la sédentarité et l'alimentation :

• le tabagisme : actif, il multiplie le risque en moyenne par 2 (mais par 7.5 si la femme a commencé à fumer vers 12 ans). Passif, il multiplie le risque par 4.5 en cas d'exposition lors de la puberté;
• l'alcool : il semble être en cause, mais n'est pas un facteur prépondérant;
• la sédentarité : son implication est probable, mais peu importante;
• l'alimentation : un régime riche en graisses est un facteur de risque, quoique faible.

Facteurs iatrogènes - Ils incluent l'irradiation et les différentes formes d'hormonothérapie :

• l'exposition aux radiations : qu'il s'agisse de radiothérapie ou de radioscopies trop nombreuses, l'exposition aux radiations augmente le risque, mais seulement si elle a eu lieu avant l'âge de 30 ans;
• la contraception hormonale : elle ne semble pas favoriser la maladie;
• l'hormonothérapie substitutive de la ménopause : elle semble n'avoir aucune influence sur l'apparition de la maladie lorsqu'elle est utilisée pendant moins de 5 ans. Au-delà de 5 ans, les études sont contradictoires.

Facteurs pathologiques - Ils incluent l'obésité et les antécédents familiaux et personnels :

• l'obésité : elle constitue un facteur de risque modéré;
• les antécédents familiaux ou personnels de cancer du sein : les premiers multiplient le risque par 2 ou 3 (parents au premier degré), les seconds entraînent 0.5% de récidive par année.

Facteurs génétiques - Leur connaissance est actuellement en plein développement :

• le gène suppresseur de tumeur p53 : une mutation de ce gène donne naissance au syndrome de Li-Fraumeni qui se caractérise par l'apparition de plusieurs cancers, y compris du sein;
• la forme courte du gène RA qui code pour le récepteur d'androgènes a un effet protecteur; il s'observe chez environ 15% des femmes;
• le gène BRCA 1 : localisé sur le chromosome 17, ses mutations élèvent de manière très importante le risque du cancer du sein, ainsi que celui du cancer de l'ovaire et du cancer de la prostate chez l'homme (voir tableau ci-dessous);
• le gène BRCA 2 : localisé sur le chromosome 11, ses mutations ont les mêmes conséquences que celles du gène BRCA 1, mais en plus elles favorisent le cancer du sein chez l'homme, ainsi que d'autres localisations cancéreuses (voir tableau ci-dessous).

ANATOMIE PATHOLOGIQUE

Le cancer du sein est habituellement un carcinome. Il envahit les noeuds lymphatiques (principalement axillaires) et métastase vers le poumon, le foie, le squelette, la plèvre, les glandes suprarénales, les ovaires, l'encéphale et la peau.

DIAGNOSTIC

Signes d'appel - C'est le plus souvent la découverte d'une masse lors de la palpation des seins. Bien qu'aucune caractéristique clinique ne puisse faire porter un diagnostic de cancer du sein, certaines particularités de cette masse sont a priori suspectes : masse dure, adhérente, irrégulière, indolore, accompagnée d'une ulcération en regard, d'un lymphoedème cutané (phénomène de la « peau d'orange ») ou d'une rétraction ou asymétrie mamelonnaire.

Examens complémentaires - Ils comportent selon les cas la mammographie (microcalcifications ou images denses spiculées sont a priori suspectes), l'échographie (masse pleine ou kystique) ou la biopsie.

PRINCIPES DU TRAITEMENT

Traitement à visée curative - Il repose essentiellement sur la chirurgie : tumorectomie (Ablation chirurgicale limitée à une tumeur, et non étendue à l'organe entier) en cas de tumeur localisée et pas trop volumineuse (< 7 cm), mastectomie (Ablation chirurgicale de la glande mammaire) sinon. La radiothérapie post-opératoire diminue le risque de récidives locales, mais ne semble pas majorer la survie. La polychimiothérapie (méthotrexate, 5-fluoro-uracile, cyclophosphamide) et l'hormonothérapie (tamoxifène) peuvent selon les cas être utilisées comme traitements adjuvants.

Le taux de survie à 5 ans varie de 99 à 14% selon le stade de la tumeur (voir tableau ci-dessous).

Traitement préventif - Il est essentiellement axé vers la réduction de certains facteurs de risque et la chimioprévention :

• réduction des facteurs de risque : c'est possible pour certains (sédentarité, tabagisme, âge lors de la première grossesse (bien qu'il soit difficile de conseiller à une femme de tomber enceinte à 18 ans pour diminuer son risque de cancer du sein!), mais la plupart des facteurs de risque sont incontrôlables (précocité des ménarches, ménopause tardive, antécédent familiaux ou personnels, etc.);
• chimioprévention : elle repose essentiellement sur le tamoxifène, un anti-oestrogène non stéroïdien. Son efficacité est bien documentée (sauf en cas de cancer du sein par mutation du gène BRCA 1 contre lequel il est sans effet), mais il n'est pas exempt d'effets secondaires importants : cancer de l'endomètre (incidence x 2.5), thromboses veineuses profondes (incidence x 1.6), embolie pulmonaire (incidence x 3) et, bien que moins grave et moins fréquente, cataracte (incidence x 1.14). L'utilisation de tamoxifène est conseillée pour une durée de 5 années au-delà desquelles les bénéfices stagnent alors que les effets indésirables augmentent. Une autre molécule, le raloxifène (modulateur sélectif des récepteurs aux oestrogènes) semble également très prometteuse;
• mastectomie bilatérale prophylactique : c'est une mesure extrême qui toutefois se justifie dans les situations à très haut risque (mutations des gènes BRCA 1 ou BRCA 2).

DÉPISTAGE OU NON?

Il y a une trentaine d'années qu'a été prôné l'auto-examen régulier des seins : 1 femme sur 3 le pratique et encore ne sait-on même pas s'il est fait correctement. Par ailleurs, on évoque parfois le recours à la mammographie de dépistage. Que faut-il penser actuellement de ces méthodes?

La majorité des études amènent à mettre en doute l'opportunité du dépistage du cancer du sein sporadique et plusieurs arguments soutiennent cette tendance :

• une mammographie annuelle présente une probabilité cumulative de 50% de faux positifs sur 10 ans;
• l'auto-examen des seins a une limite de détection de 1.3 cm (0.3 cm pour la mammographie);
• il n'existe de différence ni pour la mortalité par cancer du sein ni pour le stade au moment du diagnostic quand on compare un groupe témoin à un groupe qui pratique l'auto-examen des seins;
• l'auto-examen des seins est responsable d'une grande quantité de biopsies qui non seulement sont inutiles, mais surtout génératrices de stress.

Les recommandations actuelles, en fonction de l'âge, sont les suivantes : l'auto-examen est inutile entre 40 et 69 ans. Avant 40 ans et après 69 ans, l'intérêt de cet examen ne semble pas davantage convaincant, mais certaines études doivent encore être menées pour pouvoir conclure.

EN RÉSUMÉ

Le cancer du sein est une maladie très fréquente qui atteint préférentiellement la femme de 40 à 60 ans. Ses principaux facteurs de risque sont gynécologiques (ménarches précoces, nulliparité ou première grossesse tardive, ménopause tardive), comportementaux (tabagisme), iatrogènes (irradiation avant l'âge de 30 ans), pathologiques (antécédents personnels ou familiaux de cancer du sein) et génétiques (mutations sur les gènes BRCA 1 ou BRCA 2). Il s'agit le plus souvent d'un carcinome qui envahit les noeuds lymphatiques axillaires. La palpation d'une masse dure, indolore, irrégulière, adhérente, avec ulcération, lymphoedème ou rétraction du mamelon justifie des investigations (mammographie, échographie, biopsie). Le traitement est avant tout chirurgical (tumorectomie si possible, mastectomie sinon), associé ou non à des traitements adjuvants (radiothérapie post-opératoire, polychimiothérapie ou hormonothérapie par tamoxifène). La prévention du cancer du sein passe essentiellement par la réduction de certains facteurs de risque et la chimioprévention par tamoxifène (avec toutefois des effets secondaires à type de cancer de l'endomètre, de thromboses veineuses profondes ou d'embolie pulmonaire). L'intérêt du dépistage est actuellement fortement remis en question, surtout pour les femmes de 40 à 69 ans.