Maladie d'Alzheimer

 
 
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RAPPELS FONDAMENTAUX

 

L’acétylcholine est un neurotransmetteur qui favorise l’attention et facilite l’apprentissage. Il est formé par action de l’enzyme choline acétyltransférase sur la choline et dégradé ensuite par l’enzyme acétylcholinestérase. Une des principales sources d’innervation cholinergiques de l’encéphale est le noyau basal de Meynert, situé au-dessous du noyau lenticulaire.

 

 

DÉFINITION

 

La maladie d’Alzheimer, décrite par Alois Alzheimer en 1907, est une entité clinico-pathologique : clinique par les troubles de mémoire, suivis de démence à évolution lente; pathologique par l’atrophie diffuse du cortex cérébral, la dilatation secondaire du système ventriculaire et les lésions histologiques observées (plaques séniles contenant de la substance Ab amyloïde, enchevêtrement de neurofibrilles cytoplasmiques argentophiles et accumulation de substance Ab amyloïde dans les parois des artères cérébrales).

 

 

ÉPIDÉMIOLOGIE

 

Prévalence - Il existe aujourd’hui plus de 350 000 Canadiens atteints par la maladie d’Alzheimer (3 à 4 millions aux USA). Ce nombre devrait dépasser le million en 2030.

Incidence
- Chaque année, 110 000 nouveaux cas sont diagnostiqués au Canada. En d’autres termes, chaque médecin praticien aura à diagnostiquer quatre nouveaux cas par an.

Âge au moment du diagnostic - Il est relativement avancé puisque la prévalence s’accroît avec l’âge (8% si > 65 ans, 28.5% si > 85 ans, 58% si > 95 ans). La maladie peut toutefois apparaître beaucoup plus précocement dans certaines circonstances : 45 ans en cas de mutation de la PS-1, 53 ans en cas de mutation de la PS-2, avant 60 ans en cas de mutation du gène de la PPA, 40 ans chez le sujet trisomique 21.

 

 

ÉTIOLOGIE

 

L’étiologie exacte de la maladie d’Alzheimer est inconnue. Plusieurs hypothèses sont avancées : hormones sexuelles (car il semble que l’oestrogénothérapie substitutive réduise le risque de voir se développer la maladie), traumatisme crânien avec commotion cérébrale (facteur de risque mineur), causes toxiques (aluminium, mercure), mais les preuves irréfutables font encore défaut.

Hypothèse infectieuse - On évoque l’intervention de certains agents infectieux couplée à des changements au niveau du système immunitaire. À titre d’exemple, on a constaté que les sujets vaccinés contre la diphtérie ou le tétanos voient leur risque de développer la maladie réduit de manière importante (respectivement 60 et 40%), alors que la réduction n’est pas statistiquement significative chez les sujets vaccinés contre l’influenza.

Les gènes impliqués - Ils sont au nombre de quatre : le gène de la protéine précurseur de la substance amyloïde (PPA), les présénilines 1 et 2 (PS-1 et PS-2) et le gène de l’Apo E :

  • le gène de la PPA se situe sur le chromosome 21. La PPA est scindée en sous-produits, dont la substance Ab amyloïde que l’on retrouve dans les plaques séniles de la maladie. Les sujets atteints de trisomie 21 présentent d’ailleurs des signes neuropathologiques dès l’âge de 40 ans, et les mutations de ce gène (le plus souvent un remplacement de la valine par de l’isoleucine en position 717) sont en cause dans des formes familiales de la maladie;
  • la PS-1 se situe sur le chromosome 14 et code pour la protéine S182. Des mutations de ce gène sont responsables de maladie d’Alzheimer précoce;
  • la PS-2 se situe sur le chromosome 1 et code pour la protéine STM2;
  • le gène de l’Apo E se situe sur le chromosome 19. Il présente trois allèles (e2, e3, e4), l’allèle e4 ayant une forte association avec la maladie.

 

 

PHYSIOPATHOLOGIE

 

Le déficit en acétylcholine est un élément fondamental dans la genèse de la maladie d’Alzheimer. Plusieurs observations en témoignent :

  • il existe une diminution de la choline acétyltransférase dans le cortex cérébral, avec diminution des récepteurs présynaptiques nicotiniques et muscariniques de type 1, alors qu’il y a une relative préservation des récepteurs postsynaptiques muscariniques de type 2;
  • il existe une perte de neurones cholinergiques au niveau de certains noyaux (noyau basal de Meynert par exemple), probablement liée à l’âge qui, entraînant une diminution de la calbindin-D28k (une protéine liant le calcium), rend les neurones plus vulnérables à une élévation du taux de calcium intracellulaire;
  • les agonistes cholinergiques sont reconnus pour faciliter l’apprentissage, alors que les antagonistes cholinergiques (scopolamine par exemple) interfèrent avec la faculté d’apprentissage.

 

 

DIAGNOSTIC

 

Stades - La maladie d’Alzheimer passe par trois stades qui s’étalent en moyenne sur une période de 5 à 8 ans :

  • stade 1 (léger) : il existe une atteinte des capacités de mémorisation à court terme, associée parfois à de l’anxiété ou une dépression;
  • stade 2 (modéré) : apparition de troubles neuropsychiatriques, tels que hallucinations visuelles ou inversion du cycle de sommeil (vagabondage nocturne);
  • stade 3 (sévère) : constitution de signes moteurs (difficulté de déglutition, rigidité de type parkinsonien, mais sans ou avec peu de tremblements de repos) et déclin cognitif majeur.



Tests - Ils sont très nombreux et visent essentiellement à quantifier l’importance de la détérioration cognitive et le degré d’autonomie du patient :

  • Clock Draw Test : il consiste à donner au patient une feuille de papier sur laquelle figure un cercle représentant une horloge. Le patient doit positionner les chiffres et placer les aiguilles de sorte qu’elles montrent 11 heures 10 minutes. Le test est réussi à ces conditions : 1) le patient a placé douze chiffres, 2) le 12 est en haut, 3) il a dessiné 2 aiguilles et 4) les aiguilles montrent bien 11 heures 10 minutes;
  • Global Deterioration State (GDS) : il permet d’évaluer l’autonomie du patient dans les gestes de la vie de tous les jours. Les résultats sont exprimés en stades, de 0 (aucun problème) à 7 (handicap majeur);
  • Mini Mental State Exam (MMSE) : il permet d’évaluer les fonctions cognitives au travers de 22 questions. Les résultats sont exprimés en chiffres, de 0 (dysfonction majeure) à 30 (excellente fonction cognitive).


Critères diagnostiques - Ils sont résumés dans le tableau ci-dessous :

Développement de déficits intellectuels multiples avec atteinte de la mémoire et aphasie (Défaut d'adaptation du mot à l'idée, qu'il s'agisse d'une idée à transmettre (aphasie motrice) ou d'une idée à recevoir (aphasie sensorielle) ou apraxie (Impossibilité de conformer les mouvements au but proposé, le sujet n'étant atteint ni de parsénie ni d'ataxie) ou agnosie (Trouble de la reconnaissance des objets, inexplicable par un déficit sensoriel et traduisant un déficit cérébral spécialisé) ou atteinte des fonctions exécutives.

Ces déficits intellectuels causent un déclin du fonctionnement social ou de tous les jours.

Les déficits intellectuels se prolongent au-delà d’un état confusionnel aigu (délirium).

Les symptômes ne sont pas explicables par une maladie psychiatrique (dépression ou schizophrénie).

 

 

PRINCIPES DU TRAITEMENT

 

Le traitement actuel de la maladie d’Alzheimer ne prolonge pas l’espérance de vie du sujet atteint, mais augmente la qualité de vie en différant de 12 à 15 mois en moyenne l’âge auquel l’hébergement en institution devient nécessaire. Globalement, le traitement présente une certaine efficacité chez 70% des patients, et ce, d’autant plus qu’il a été institué précocement.

Parallèlement au traitement pharmacologique, un support soutenu apporté aux familles a été démontré comme efficace pour retarder la nécessité de l’hébergement en institution.

Ginkgo biloba - C’est un arbre dont les composantes principales sont les flavonoïdes et les terpénoïdes auxquels sont associées des propriétés antioxydantes, antiplaquettaires et neuroprotectrices. La plupart des études menées sur les effets du ginkgo biloba n’ont pu mettre en évidence aucun bénéfice significatif sur le plan cognitif, affectif, comportemental ou de la qualité de vie.

Inhibiteurs de l’acétylcholinestérase - Ils sont au nombre de trois : le donépézil, la rivastigmine et la galantamine. Leurs principaux effets secondaires sont de type digestif (nausées, vomissements, diarrhée, anorexie : 17 à 24% pour le donépézil, 48 à 50% pour la rivastigmine, 17 à 37% pour la galantamine), mais il y a aussi l’insomnie (donépézil), la perte de poids (rivastigmine et galantamine) et les interférences médicamenteuses pour ceux (donépézil et galantamine) dont le métabolisme hépatique se fait par l'entremise des isoenzymes 2D6 et 3A4 du cytochrome P450.

 

 

EN RÉSUMÉ

 

La maladie d’Alzheimer se caractérise par des manifestations cliniques (troubles de mémoire suivis de démence) et des lésions histologiques (plaques séniles contenant de la substance Ab amyloïde, enchevêtrement de neurofibrilles cytoplasmiques et accumulation de substance Ab amyloïde dans les parois des artères cérébrales). Son étiologie exacte est inconnue, mais quatre gènes semblent impliqués dans son apparition (gène de la protéine précurseur de la substance amyloïde (PPA), présénilines 1 et 2, gène de l’Apo E et tout particulièrement son allèle e4). Le mécanisme d’apparition de la maladie implique une diminution du taux d’acétylcholine. La maladie d’Alzheimer passe par trois stades sur une période moyenne de 5 à 8 ans : stade léger (troubles de mémoire à court terme), stade modéré (apparition d’hallucinations visuelles et inversion du cycle du sommeil) et stade sévère (troubles moteurs et détérioration cognitive importante). Plusieurs tests permettent de quantifier l’importance du déficit cognitif (Mini Mental State Exam) et l’autonomie du patient (Global Deterioration State). Le traitement actuel repose essentiellement sur les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase (donépézil, rivastigmine, galantamine), qui permettent une amélioration dans plus de la moitié des cas et dont les effets indésirables sont principalement de nature digestive.

© 2008