Syndrome de Cushing

 
 
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DÉFINITION

 

Le syndrome de Cushing, décrit par Harvey Williams Cushing en 1932, est défini par l'ensemble des manifestations secondaires à un excès chronique de glucocorticoïdes. Dans certains cas s'associe un excès d'androgènes et/ou d'oestrogènes surrénaliens et/ou de minéralocorticoïdes, mais ces anomalies ne participent pas à la définition de la maladie. Dans tous les cas, seule la portion corticale de la glande suprarénale est impliquée dans ce syndrome.

Le syndrome de Cushing peut soit être ACTH-dépendants (maladie de Cushing, sécrétion
ectopique (Qui n’est pas à sa place habituelle) d'ACTH ou de CRH), soit non ACTH-dépendants (tumeurs malignes ou bénignes unilatérales de la glande suprarénale, atteintes bilatérales des suprarénales, syndrome de Cushing exogène).

 

ÉTIOLOGIES

 

Syndromes de Cushing ACTH-dépendants - Ce sont la maladie de Cushing, les sécrétions ectopiques d'ACTH et les tumeurs sécrétant du CRH :

  • maladie de Cushing (attention : elle n'est pas synonyme de syndrome de Cushing) : elle traduit une hyperproduction hypophysaire d'ACTH, soit d'origine hypophysaire directe (le plus souvent par microadénome, c'est-à-dire de diamètre inférieur à 10 mm), soit d'origine hypothalamique (sécrétion inappropriée de CRH). L'affection atteint classiquement la femme entre 30 et 50 ans. Les examens d'imagerie hypophysaire incluent la radiographie de la fosse hypophysaire (mais les images seront le plus souvent normales, car le microadénome est trop petit pour entraîner des déformations osseuses), la tomodensitométrie et, encore plus performante, l'imagerie par résonance magnétique. Les glandes suprarénales présentent une hyperplasie, volontiers associée à la présence de micronodules, visibles en tomodensitométrie ou en imagerie par résonance magnétique;
  • sécrétions ectopiques d'ACTH : elles relèvent le plus souvent de tumeurs :

1)       bronchopulmonaires (carcinome microcellulaire),

2)       thymiques,

3)       pancréatiques,

4)       carcinomes médullaires de la thyroïde,

5)       phéochromocytomes (Tumeur de la portion médullaire de la glande suprarénale).

  • tumeurs sécrétant du CRH : il peut s'agir de tumeurs hypothalamiques (gangliocytome), mais le plus souvent ce sont des sécrétions ectopiques (carcinomes prostatiques, microcellulaires bronchiques, coliques, médullaires de la thyroïde, néphroblastome (Tumeur du rein observée chez les jeunes enfants (synonyme de tumeur de Wilms)) ou carcinoïde bronchique). Là aussi, les examens d'imagerie visent à localiser la tumeur en question.

 

Syndromes de Cushing non ACTH-dépendants - Ce sont les tumeurs unilatérales de la glande suprarénale, ses atteintes bilatérales et les syndromes de Cushing exogènes :

  • tumeurs unilatérales : elles sont représentées par l'adénome qui n'entraîne aucune mélanodermie et le corticosurrénalome (qui présente d'importants signes d'hyperandrogénie). La tomodensitométrie et l'imagerie par résonance magnétique permettent de visualiser la tumeur (en général petite si adénome, plus volumineuse et d'aspect hétérogène si corticosurrénalome);
  • atteintes bilatérales : il peut s'agir d'un syndrome de Meador (dysplasie micronodulaire bilatérale associée à d'autres atteintes, survenant chez le sujet jeune, voire chez l'enfant) ou d'un syndrome de McCune-Albright (associant dysplasie fibreuse des os, taches cutanées « café au lait » et atteintes endocrines variées);
  • syndromes de Cushing exogènes : ils sont la conséquence des traitements prolongés par glucocorticoïdes et ne s'accompagnent d'aucun signe androgénique ou minéralocorticoïde.

 

DIAGNOSTIC CLINIQUE

 

Les signes cliniques du syndrome de Cushing peuvent être très nombreux et concerner la plupart des systèmes et appareils :

  • distribution faciotronculaire des graisses : au niveau de la face (aspect lunaire), du cou, du creux supraclaviculaire, de la région dorsocervicale (aspect en bosse de bison), de l'abdomen (aspect en besace) et parfois même dans la région rétro-orbitaire (possibilité d'exophtalmie (Saillie ou protrusion du globe oculaire hors de l'orbite);
  • érythrose (Coloration rouge des teguments), surtout faciale;
  • atteintes cutanées : fragilité de la peau, mauvaise cicatrisation, ecchymoses multiples, vergetures (pourpres ou rosées, localisées essentiellement au niveau de l'abdomen, des seins et de la face médiale des cuisses);
  • amyotrophie (Diminution de volume des muscles): elle prédomine au niveau proximal des membres et entraîne une fatigabilité musculaire parfois majeure;
  • ostéoporose, avec risque de tassements vertébraux (20% des cas) et de fractures pathologiques des autres os (surtout côtes et bassin);
  • hypertension artérielle, le plus souvent modérée;
  • augmentation du risque d'infection par diminution des défenses immunitaires;
  • troubles menstruels (oligoménorrhée ou aménorrhée) et hypertrophie clitoridienne chez la femme, impuissance et diminution de la libido chez l'homme;
  • troubles psychiques (50% des cas), de toutes natures (simple irritabilité, dépression, psychose maniacodépressive);
  • hyperpigmentation cutanéomuqueuse (en cas de tumeur extrasurrénalienne);
  • syndrome polyuropolydipsique;
  • séborrhée, acné ou même hirsutisme (Développement excessif et de topographie masculine de la pilosité du visage et du corps) en cas d'hypersécrétion associée d'androgènes.

 

DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE


Bilan sanguin de base - Il met en évidence plusieurs anomalies : intolérance aux glucides (un diabète vrai est plus rare), hyperlipidémie (triglycérides, VLDL, LDL, HDL), hypokaliémie (seulement dans les formes sévères), hyperleucocytose avec lymphopénie et hypercalciurie modérée (50% des cas).
Bilan hormonal de base - Il se focalise sur le cortisol et les 17-hydroxy-stéroïdes :

  • dosage du cortisol : il peut se faire dans le sang (la cortisolémie est élevée le matin, ce qui ne facilite pas toujours l'interprétation, mais surtout le soir, signant une rupture du cycle nycthéméral (Qui se rapporte à une durée de 24 heures), dans la salive ou dans les urines (le cortisol libre urinaire est le marqueur le plus sensible d'hypercortisolisme endogène);
  • dosage des 17-hydroxy-stéroïdes urinaires dans les urines de 24 heures : cet examen est sujet à de nombreuses interférences (faux positifs en cas d'obésité, d'hyperthyroïdie; faux négatifs en cas d'hypothyroïdie ou de consommation de barbituriques).

 

Test de freination à la dexaméthasone - La dexaméthasone a une action glucocorticoïde 40 fois supérieure à celle du cortisol. Le test de freination rapide consiste en la prise orale de 1 mg de dexaméthasone entre 23 heures et minuit, le dosage de la cortisolémie étant réalisé le lendemain matin à 8 heures : chez le sujet normal, la cortisolémie s'abaisse en-dessous de 10 ng/ml, alors qu'elle reste supérieure à 20 en cas de syndrome de Cushing. Ce test présente malheureusement un certain nombre de faux positifs (patients obèses, déprimés ou sous oestrogénothérapie).

Bilan étiologique - Il peut faire appel à de nombreux tests : dosage de l'ACTH plasmatique, test à la métopirone, cathétérisme des sinus pétreux inférieurs, etc. :

  • le dosage d'ACTH plasmatique permet bien entendu de distinguer les syndromes de Cushing ACTH-dépendants de ceux non ACTH-dépendants;
  • test à la métopirone : la métopirone bloque la 11-hydroxylation, entraînant ainsi une diminution du cortisol plasmatique. La synthèse d'ACTH se trouve donc accrue et se manifeste par une élévation des 17-hydroxy-stéroïdes urinaires. Cette élévation est beaucoup plus marquée en cas de maladie de Cushing que chez le sujet sain, alors que les 17-hydroxy-stéroïdes diminuent le plus souvent en cas de syndrome de Cushing d'origine suprarénale;
  • cathétérisme des sinus pétreux inférieurs : il permet le dosage simultané de l'ACTH dans les deux sinus pétreux inférieurs droit et gauche, chacun d'eux drainant à peu près la moitié homolatérale de l'hypophyse. Un gradient de concentration dans le sens sinus-périphérie signe l'origine hypophysaire de l'ACTH;
  • autres tests : test au CRH, test à la lysine vasopressine ou test de freination à forte dose par la dexaméthasone.

 

PRINCIPES DU TRAITEMENT

 

Le syndrome de Cushing impose la mise en route d'un traitement. Dans le cas contraire, la mortalité est de 50%, 5 ans après le diagnostic.
Maladie de Cushing - En première intention, la chirurgie hypophysaire par voie transphénoïdale permet souvent l'ablation de l'
adénome (lorsqu'il n'est pas visible, on recommande une hypophysectomie partielle, de 50 à 90% de la glande). Les récidives ne sont toutefois pas rares (jusqu'à 15% dans les 3 ans). D'autres options thérapeutiques sont à discuter au cas par cas :

  • irradiation hypophysaire : elle n'est malheureusement efficace qu'après un long délai (parfois plusieurs années);
  • médicaments dirigés contre l'hypophyse : cyproheptadine (antisérotoninergique), valproate de sodium (gabaergique), bromocriptine (dopaminergique);
  • surrénalectomie bilatérale totale, qui impose un traitement substitutif gluco- et minéralocorticoïde à vie et expose au syndrome de Nelson (développement d'un macroadénome hypophysaire à ACTH après surrénalectomie);
  • médicaments dirigés contre la glande suprarénale :

1)       Op'DDD (inhibiteur enzymatique au niveau de la 11-bêta-hydroxylase, de la 20-22-desmolase et de la 18-hydroxylase),

2)       métopirone (inhibiteur de la 11-bêta-hydroxylase),

3)       aminoglutéthimide,

4)       kétoconazole (inhibiteur de la 20-22-desmolase et de la 11-bêta-hydroxylase).

 

Sécrétion ectopique d'ACTH ou de CRH - Le traitement idéal consiste bien entendu en l'exérèse de la tumeur en cause, mais le plus souvent son extension rend impossible cette option chirurgicale. Il faut alors se rabattre sur une surrénalectomie soit chirurgicale, soit médicamenteuse (Op'DDD, métopirone, aminoglutéthimide, kétoconazole). Le pronostic est corrélé au type de la tumeur en cause.
Adénome de la corticosuprarénale - Il impose la surrénalectomie unilatérale totale. Le pronostic est excellent (100% de guérison).
Corticosurrénalome - Lorsque possible, le traitement repose initialement sur la surrénalectomie totale élargie et la chimiothérapie par le mitotane (Op'DDD, un isomère de l'insecticide DDT). Si l'intervention chirurgicale est impossible, le traitement ne repose que sur le mitotane. La seule indication de la radiothérapie vise la diminution des douleurs osseuses dues aux
métastases
. Le pronostic est très sombre, avec un taux de survie à 5 ans d'environ 20%.
Syndrome de Meador - Son traitement consiste en une surrénalectomie bilatérale totale avec traitement substitutif gluco- et minéralocorticoïde à vie. Le pronostic du syndrome de Cushing est alors excellent.

 

EN RÉSUMÉ

 

Le syndrome de Cushing est la conséquence d'un excès chronique de glucocorticoïdes (bien que possible, un excès associé d'autres hormones corticosurrénaliennes n'entre pas en compte dans la définition de la maladie), soit ACTH-dépendants, soit non ACTH-dépendants. Les principales étiologies des syndromes de Cushing ACTH-dépendants sont la maladie de Cushing (le plus souvent par microadénome hypophysaire), les sécrétions ectopiques d'ACTH (carcinomes microcellulaire bronchique, thymique, pancréatique, médullaire de la thyroïde ou phéochromocytome) et les tumeurs sécrétant du CRH (gangliocytome hypothalamique, carcinomes prostatique, microcellulaire bronchique, colique, médullaire de la thyroïde, néphroblastome ou carcinoïde bronchique). Les syndromes de Cushing non ACTH-dépendants relèvent quant à eux de tumeurs suprarénales unilatérales (adénome ou corticosurrénalome) ou bilatérales (syndrome de Meador) ou encore d'apport exogène de glucocorticoïdes. Les signes cliniques, très nombreux, associent principalement une répartition faciotronculaire des graisses (face lunaire, abdomen en besace, bosse de bison), des atteintes cutanées (vergetures, fragilité, mauvaise cicatrisation), une amyotrophie surtout proximale, une ostéoporose, une hypertension artérielle modérée, des troubles psychiques de toutes natures et des troubles génitaux (aménorrhée et hypertrophie clitoridienne chez la femme; impuissance et baisse de la libido chez l'homme). Le diagnostic biologique repose essentiellement sur le dosage du cortisol libre urinaire et sur des tests à visée étiologique (dosage de l'ACTH, test à la métopirone, cathétérisme des sinus pétreux inférieurs). Le traitement du syndrome de Cushing dépend de son étiologie : exérèse de l'adénome hypophysaire par voie transphénoïdale en cas de maladie de Cushing, exérèse de la tumeur responsable de sécrétion ectopique d'ACTH ou de CRH, surrénalectomie en cas d'adénome, surrénalectomie élargie associée à la chimiothérapie par mitotane en cas de corticosurrénalome.

© 2008